Zach Galifianakis heeft een Griekse achtergrond: zijn grootouders kwamen uit Kreta. Galifianakis zelf groeide op North Carolina.
Hij begon zijn carrière in 1996 toen hij in meerdere TV-shows te zien. Ook was hij een blauwe maandag actief als schrijver bij Saturday Night Live. Naast acteur werd Zach Galifianakis ook actief als stand-upcomedian. Zo kreeg hij zijn eigen special op Comedy Central.
Zijn grote doorbraak kwam met de film
The Hangover. Deze film was een onverwachts groot succes en lanceerde de carrieres van zowel Zach Galifianakis als mede-speler
Bradley Cooper. Sindsdien is Zach Galifianakis een van de bekendste comedy acteurs.
Naast film is Galifianakis ook actief op de website www.funnyordie.com
Trivia
Tijdens een debat over het legaliseren van marihuana in het TV programma Real Time with Bill Maher, stak Zach Galifianakis live een joint op. Zodoende werd zijn standpunt wel duidelijk.
