William H. Macy werd in 1950 geboren in Miami en groeide op in Georgia en Maryland. Hij studeerde diergeneeskunde in West Virginia, maar raakte al snel in de ban van het theater. Na zijn afstuderen richtte hij samen met
David Mamet het succesvolle St. Nicholas Theater Company op. Vervolgens verscheen Macy ook in films van
David Mamet, waaronder 'House of Games' en 'Things Change'.
Macy werd bekend bij het grote publiek door zijn rol in
Fargo van de regisseurs Joel en
Ethan Coen, waarvoor hij genomineerd werd voor een Acadamy Award.
Hij speelde ook in verschillende televisieseries, waaronder in 'Door to Door' en 'ER'. Voor zijn rol in 'ER' werd hij genomineerd voor een Emmy Award.
Macy speelt over het algemeen in kleine, onafhankelijke films.