James Franco ging Engels studeren nadat hij zijn middelbare school had afgemaakt. Omdat hij erg verlegen was, besloot hij te gaan acteren. Pas later begon hij actief te zoeken naar werk als acteur.
Zijn doorbraak kwam in 1999 in de televisieserie "Freaks and Geeks". In datzelfde jaar speelde hij in de speeltfilm "Never Been Kissed" tegenover
Drew Barrymore. Een jaar later wachtte nog een grote rol op hem in "Whatever It Takes" met o.a.
Marla Sokoloff.
De eerste megaproductie waaraan Franco meewerkte was
Spider-Man 2 waarin hij de rol van Harry Osborn vertolkt. Ook in
Spider-Man 3 was James Franco te zien naast
Tobey Maguire en
Kirsten Dunst.
De film
127 Hours bracht Franco een Oscar nominatie op.
