Sean Penn is sinds 1981 actief als acteur. Hij speelde toen zijn eerste rol in
Taps. Hij werd vier maal genomineerd voor een Oscar voor onder meer
I Am Sam,
Sweet and Lowdown en
Dead Man Walking. Zijn rol in
Clint Eastwood's
Mystic River werd bekroond met een Oscar en een Golden Globe.
Als acteur ontwikkelde Penn een herkenbare stijl, waarbij hij voornamelijk humorloze, onsympatieke en tamelijk nerveuze personages speelt (bijvoorbeeld in
The Game en
The Assassination of Richard Nixon).
In 1991 nam Penn voor de eerste keer plaats achter de camera en regiseerde hij
The Indian Runner, waarvan hij ook het script schreef. Ook als regisseur behaalde hij zijn successen.
She's So Lovely werd genomineerd voor een Gouden Palm en
Into the Wild werd zeven maal genomineerd door het de Amerikaanse filmcritici.
In 2008 bekleedde Penn de rol van juryvoorzitter op het filmfestival in Cannes.