Reese Witherspoon werd in 1976 in New Orleans geboren. Haar vader was militair chirurg en haar moeder verpleegster. De eerste vier jaar van haar leven bracht Reese door in Wiesbaden in Duitsland omdat haar vader daar als luitenant-kolonel in dienst was.
Op zevenjarige leeftijd begon Reese met modellenwerk, waardoor ze in verschillende televisie reclames verscheen.
In 1991 maakte ze haar debuut in
Robert Mulligan's "The Man in the Moon". Ze begon met de studie Engelse literatuur maar onderbrak dit al snel door in twee grote films te spelen:
Fear en
Freeway. Deze films gaven de aanloop naar grotere successen als
Pleasantville en
Cruel Intentions. Ze brak vervolgens door met haar rol als Elle Woods in
Legally Blonde (2001). In 2006 won ze een Oscar voor haar rol in
Walk the Line.
Van 1999 tot 2007 is ze getrouwd geweest met "Ryan Philippe".