John Cusack werd op de basisschool lid van Chicago's Piven Theater Workshop. Op zijn twaalfde had hij al meerdere toneelstukken, reclame voice-overs en industriële films op zijn naam. Cusack maakte zijn filmdebuut op zijn zeventiende met de romantische komedie 'Class'. Vervolgens speelde hij in een aantal tienerfilms waaronder 'Sixteen Candles' en in 1990 verscheen hij in de thriller
The Grifters.
De jaren daarna waren relatief rustig voor de acteur. Dat wil echter niet zeggen dat hij stil heeft gezeten gedurende die tijd; Cusack regisseerde en produceerde een aantal shows van theatergroep 'The New Criminals' en hij richtte, samen met zijn middelbareschoolvrienden, een zusteronderneming voor film op 'New Crime Productions'.
Twee van zijn eerste films hierna waren
Con Air en
Clint Eastwood's 'Midnight in the Garden of Good and Evil', deze verschenen in 1997.
