William Dafoe stopte met zijn studie om mee te doen aan de avantgardistische theatergroep Theatre X. Hij ontmoette in New York bij de Performance Group "Elizabeth LeCompte" en richtte met haar de groep opnieuw in.
In 1980 kreeg William Dafoe een kleine rol in
Michael Cimino's
Heaven's Gate, maar zijn rol werd later uit de film geknipt. Kort daarna kwam zijn eerste hoofdrol in "The Loveless". Zijn doorbraak kwam in 1986 met
Platoon. Vanaf toen heeft hij in meer dan zestig films geacteerd, waaronder
The English Patient,
Once Upon a Time in Mexico en
American Psycho. Hij klaagt zelf echter dat hij de conventionele rollen mist omdat hij bekend staat als een excentrieke acteur in duistere kleine films. Hij werd twee keer genomineerd voor de Academy Award en één keer voor de Golden Globe.
Dafoe is nog steeds actief in het theater.
